Der Kernbereich der Simpson Desert erstreckt sich über eine Fläche von 50.000 km². Théodore Monod schlägt vor, die im Südosten benachbarten Wüstengebiete, die unter den regionalen Namen Sturt Stony Desert, Tirari Desert und Strzelecki Desert bekannt sind, zur Simpson Desert zu zählen, die damit eine Fläche von weit über 300.000 km² hat. Von den Kiesflächen der Sturt Stony Desert einmal abgesehen, herrschen in der Simpson-Wüste Dünenkämme vor. Die Wüste gilt daher weltweit als das Paradebeispiel für eine »sandridge desert«. Manche der über 1.000 Dünenkämme ziehen sich über hunderte von Kilometern durch die Wüste. Es handelt sich aber nicht um aktive Dünen, vielmehr haben sich die Dünen hauptsächlich in den trockenen Phasen des Pleistozäns herausgebildet, zum letzten Mal zwischen 12.000 v. Chr. und 18.000 v. Chr. Seither sind die Dünen durch Vegetation stabilisiert worden; aktive Dünenkämme kommen heute nur noch im zentralen Bereich der Simpson- und Strzelecki-Wüste vor. Die Dünenbildung hängt vom Sandnachschub ab. Daher sind die Dünengebiete der Simpson Desert, wo die Flüsse aus dem Hochland große Mengen Sediment in die abflusslosen Seen spülten, regelmäßiger und sandreicher als in den westlichen Wüstengebieten, wo der Sand hauptsächlich aus der Verwitterung vorhandenen Gesteins herrührte. Das in den Seen abgelagerte sandige Material wurde entlang der Ufer verteilt, zu Stranddünen aufgehäuft und schließlich ausgeblasen.
Bis heute ist der Ost- und Südteil von Salzseen durchsetzt, deren größter der Lake Eyre darstellt. Nur alle zwei bis drei Jahre erreicht der Warburton River den See, und nur dreimal in den vergangenen 150 Jahren – 1950, 1974 und 2000 – reichte die Abflussmenge aus, das riesige Seebecken von 8.430 km² vollständig zu füllen. Die bis zu 46 m dicke Salzschicht des 144 km langen und 77 km breiten Lake Eyre wird dann vollständig gelöst, es handelt sich um nicht weniger als 400 Millionen Tonnen Salz.
Die Lage der Seen und Flusssysteme im Süden und Osten der Simpson Desert hängt mit der Existenz eines großräumigen Grundwasserreservoirs zusammen, des Großen Artesischen Beckens, das sich über eine Fläche von 1,8 Millionen km² erstreckt. Hier lagern die größten Grundwasservorräte der Welt. An einigen Stellen tritt das Wasser aus artesischen Quellen zu Tage, an anderen hat man Brunnen angelegt, wo Windräder das Wasser nach oben pumpen. Besonders eindrucksvoll sind die Mound Springs – rund 100 kleine Hügel, in deren Spitze das Quellwasser austritt. Damit einhergeht das Ausfallen im Wasser gelöster Stoffe wie Sulfat, Karbonat und Chlorid, die den Hügel allmählich aufbauen. Der Aufbau geht so lange weiter, bis der artesische Druck nicht mehr ausreicht, Wasser nach oben zu befördern.
Die Bohrungen nach artesischem Grundwasser bis in eine Tiefe von 2.000 m waren eine unabdingbare Voraussetzung für die zahlreichen Rinderfarmen am Rande der Simpson Desert. Mit 34.000 km² Fläche – was ungefähr der Größe Belgiens entspricht – ist die Anna Creek Station die größte Farm der Erde. Ein Manager und ein Dutzend Stockmen sorgen für 13.000 Rinder, die mit Geländemotorrädern und Mini-Helikoptern von Weidefläche zu Weidefläche getrieben werden. Die schüttere Grasvegetation lässt nur eine Bestockungsrate von einem Rind pro Quadratkilometer zu.
Westlich der Anna Creek Station liegt am Stuart Highway die Ortschaft Cooper Pedy, eines der Zentren des australischen Opalbergbaus. Abenteurer aus aller Welt sichern sich für eine geringe Gebühr Claims und hoffen auf den großen Fund. Manche Opalfelder werden mit mobilen Bohrmaschinen, andere durch Bulldozer erschlossen. Aufkäufer der Edelsteine sind meist chinesische Opalhändler.
Die meisten Ansiedlungen am Rand der Simpson und ihrer Nebengebiete bestehen nur aus wenigen Häusern. Mit der Verlegung der Eisenbahnroute auf eine westlichere Route haben Orte wie Marree, Oodnadatta oder Williams Creek ihre Bedeutung verloren. Die Überreste der legendären Ghan-Eisenbahnline – der Name geht auf die Afghanen zurück, die im 19. Jahrhundert mit ihren Kamelen das Outback erschlossen – ziehen allerdings jedes Jahr zehntausende Touristen an. Mit Geländewagen folgen sie den alten Viehtriebrouten des Oodnadatta-, Birdsville oder Strzelecki-Tracks.
In Birdville am östlichen Rand der Simpsonwüste, einer inmitten des Outback fern jeder asphaltierten Straßenverbindung gelegenen Ortschaft mit 200 Einwohnern, findet am ersten Septemberwochenende ein berühmtes Pferderennen statt, das Besucherscharen aus ganz Australien anzieht. Das Rollfeld von Birdsville ist für diese Zeit der meistfrequentierte Flughafen Australiens.
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